The Total Synthesis Mitomycin

Assalamu’alaikum…

Pada postingan kali ini akan dibahas mengenai senyawa mitomycin secara umum, dan bagaimana cara mensintesis salah satu jenis dari mitomycin. Jenis mitomycin yang akan dibahas adalah mitomycin C. Keep reading…

Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan.

Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin.

Mitomycin adalah produk alami yang diisolasi dari ekstrak genus Streptomyces, bakteri tanah gram positif filamen yang menghasilkan beragam senyawa biologis aktif termasuk lebih dari dua-pertiga dari metabolit alami-produk komersial penting. Mitomycin C diekstrak dari Streptomyces bakteri lavendulae dan telah menjadi salah satu obat yang paling efektif terhadap  sel karsinoma paru-paru, serta tumor jinak dan lainnya. Tujuh mitomycins paling melimpah (A ke K) di alam. Adapun struktur dari mitomycin (A-K) tersebut adalah sebagai berikut :

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins sendiri merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958 (mitomycin C, gambar 1, senyawa 7).

Dari struktur ini dapat dilihat adanya 4 karbon stereogenik yang bersebelahan dalam molekul. Kerangka pyrrolo-indole tetracyclic mitomycin dihiasi dengan sebuah cincin aziridine, suatu bagian karbamoil dan carbinolamine dijembatani dikemas dalam arsitektur terkendala. Kehadiran konsentrasi seperti kelompok fungsional menjadikan molekul ini hanya cukup stabil untuk basa, asam dan nukleofil tetapi terutama reaktif di untuk agen pereduksi. 

Salah satu turunan mitomycins aziridine memainkan peran penting, memungkinkan ireversibel bis-alkilasi DNA. Mitomycin C7 yang mitomycin paling ampuh, telah digunakan dalam pengobatan sejak tahun 1970-an untuk aktivitasnya terhadap tumor payudara, perut, kerongkongan dan tumor kandung kemih. Secara keseluruhan, sifat biologis dari mitomycins dan tantangan yang diwakili oleh sintesis total mereka telah terus-menerus menarik perhatian banyak ahli kimia yang dikandung banyak rute yang berbeda untuk sintesis mitomysin dengan banyak rute yang berbeda,  Namun, hanya empat total sintesis telah dicapai. 

Mitomycins adalah antibiotik antitumor kuinon yang mengerahkan aktivitas biologis mereka melalui alkilasi DNA dan cross-linking. Keberhasilan mitomycin C dalam pengobatan kanker adalah karena selektivitas sitotoksik besar untuk hipoksia sel  (kekurangan O₂). Mitomycin C itu sendiri relatif tidak reaktif terhadap DNA tetapi menjadi sangat reaktif pada pengurangan (enzimatik, elektrokimia atau kimia) dengan mekanisme yang ditunjukkan dalam gambar 2, sebagai berikut :

Untuk mensintesis mitomycin C, dapat dilihat dari gambar diatas terdapat beberapa tahapan yang dilakukan. Ini merupakan total sintesis pertama mitomycin dan dalam reaksi retrosynthesis Kishi melihat bahwa bagian aminal adalah bagian yang paling sensitif dari molekul. Oleh karena itu, ia diperkenalkan pada akhir sintesis. Untuk melakukannya, siklisasi transannular dari turunan metoksi-ketal derivatif 156 adalah sangat menarik. Syaratnya adalah ada delapan cincin beranggota dibentuk  secara kimia oleh kuinon menggunakan intramolekul Michael dengan amina primer 157.

Tahapan pertama sintesis dimulai dengan fenol dikenal 158 yang direaksikan dengan alil bromida untuk memicu penataan ulang Claisen, ditunjukkan pada gambar berikut :

 

Tiga rantai karbon yang baru dibentuk para-methoxyphenol yang kemudian teroksidasi dengan kuinon kemudian dikurangi untuk menghasilkan paracatechol. Senyawa terakhir ini dilindungi dengan kelompok benzil. Perlindungan dengan kelompok benzil memiliki kelebihan yang luar biasa karena berdua kuat dan mudah dihapus dalam kondisi netral. Selain itu, deproteksi dari kedua kelompok benzil mengarah ke hydroquinone yang mudah teroksidasi menjadi kuinon dengan paparan sederhana untuk oksigen. Di sisi lain, oksidasi dari para-methoxyphenol lebih berbahaya karena akan melibatkan oksidan kuat yang dapat merusak bagian lain dari molekul. Sintesis diikuti Skema 45 dengan formasi metoksi-ketal dicatat melalui dithiane 161. Berikut ditunjukkan pada gambar :

Untuk tahapan berikutnya disebabkan oleh reaktivitas  yang rendah dari olefin yang dikurangi dengan efek induktif, ditunjukkan pada gambar berikut :

Referensi :

Hata, T.; Koga, F.; Sano, Y.; Kanamori, K.; Matsumae, A.; Sugawara, R.; Hoshi, T.; Shimi, T.; Ito, S.; Tomizawa, S. J. Antibiot. 1954, 7, 107–112.

Kiyoto, S.; Shibata, T.; Yamashita, M.; Komori, T.; Okuhara, M.; Terano, H.; Kohsaka, M.; Aoki, H.; Imanaka, H. J. J. Antibiot. 1987, 40, 594–599.

Kudo, S.; Marumo, T.; Tomioka, T.; Kato, H.; Fujimoto, Y.Antibiot. Chemother. 1958, 8, 228.

Nagaoka, K.; Matsumoto, M.; Oono, J.; Yokoi, K.; Ishizeki, S.; Nakashima, T. J. Antibiot. 1986, 39, 1527–1532.

Webb, J. S.; Cosalich, D. B.; Mowat, J. H.; Patrick, J. B.; Broschard, R. W.; Meyor, W. E.; Williams, R. P.; Wolf, C. F.; Fulmor, W.; Pidacks, C.; Lancaster, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3185–3186. doi:10.1021/ja00875a032.

Yudin, A. K. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2006. doi:10.1002/3527607862.

https://meriyanti17.blogspot.co.id/2016/04/total-synthesis-of-mitomycins.html (diakses pada tanggal 26 April 2017).

http://natnatkimia.blogspot.co.id/2016/04/total-sintesis-senyawa-mitomycin_67.html (diakses pada tanggal 26 April 2017).

Terima kasih. Semoga Bermanfaat :)